癌症治疗“武器”多元化，能否打破肺癌罕见靶点突变难发现、难治愈困境？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 2023年4月15日至21日是第29届全国肿瘤防治宣传周。

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根据国家癌症中心最新发布的2022年全国癌症报告显示，目前我国恶性肿瘤发病率及死亡人数仍持续上升。其中，肺癌在我国每年新发病人数约为82.8 万，是发病率与致死率“双首位”的恶性肿瘤，防控形势十分严峻。提升肺癌防治水平、提高肺癌患者的早诊率、生存率对健康中国建设具有重要意义。

近年来，癌症治疗的“武器”越来越多元化，得益于精准治疗技术的发展与应用，对肿瘤的打击效果越来越好，肺癌患者生存期不断延长。但MET、ROS1、NTRK等发生率较低的罕见靶点突变患者，始终面临着难以发现、难治愈的困境。如此，加强对罕见靶点突变肺癌的关注成为当下的一大关键话题。

对此，中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明表示，肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症，近年来随着精准诊疗及靶向药物不断推新，患者生存期延长的同时生活质量也得到提高。然而，相较于常见靶点突变如EGFR等，虽然罕见靶点突变发生率较低，但由于我国肺癌的人口基数大，实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。

目前因为缺乏针对性治疗和药物，对标准疗法不敏感、预后差且易复发转移的治疗困境还是普遍存在。另外，肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，但遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见靶点突变病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。

“MET靶点是肺癌罕见靶点突变之一，其中MET外显子14跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为1-3%。这类患者具有疾病进展快、生存期短、标准治疗方案疗效不理想等特点，亟需疗效确切的治疗方案和更多的社会关注。”于金明说。

中国是人口大国，也是癌症高发国家，癌症防治负担正越来越重。其中，肺癌作为我国第一大癌，发病率和死亡率居所有恶性肿瘤之首。早在2006年，世界卫生组织就正式将癌症纳入慢性病的范畴。《“健康中国2030”规划纲要》也提出“总体癌症五年生存率提高15%”的目标。

而从目前的情况来看，近二十年来，我国肺癌患者五年生存率不足20%，因此将肺癌发展为慢性病的目标还存在一定挑战。

于金明指出，我国癌症患者的整体五年生存率是40.5%，相对于美国的67%还存在较大的差距。分析原因，首先，两国的癌症瘤谱差异较大，我国主要以肺癌、肝癌、食管癌为主，预后较差，美国的高发癌症以乳腺癌、前列腺癌等为主，预后相对较好。另外，我国优质医疗资源分配不均，不同地区医疗水平差距较大，临床规范化诊治和同质化诊疗水平还需要进一步提高；

另一方面，我国癌症筛查和早诊早治覆盖人群相对较少，大多数患者在发现癌症时已是中晚期，治疗效果比较差。癌症是严重威胁人类健康的一大类疾病，随着我国老龄化进程的加快，我国癌症发病、死亡率不断上升，给患者及家人带来沉重的经济和精神双重负担。

然而癌症是可防可控的。世界卫生组织指出，全球至少三分之一的癌症病例可以预防，三分之一可通过早期发现和及时治疗得到根治，还有三分之一可用现有医疗措施延长生命、减轻痛苦、改善生命质量。癌症筛查是早期发现癌症和癌前病变，使患者获得及时治疗的重要途径，是癌症防控的重要措施。

“普遍推广癌症筛查和早期诊断项目，大幅提高公众和医务人员对于癌症早期预警的认识水平是全球癌症防控重要的目标之一。”于金明说，中国癌症防治三年行动计划（2015-2017年）也提出了推广癌症筛查与早诊早治的策略：扩大癌症筛查和早诊早治覆盖面，重点地区、重点癌症早诊率达到50%以及“癌症防治核心知识知晓率达到60%”的近期目标。因此，在人群中开展癌症筛查，提高大众和医务人员对癌症筛查的认识，使其积极参与癌症筛查，这对于癌症预防具有重要意义。

在精准诊断方面，近十余年来，也正是受益于精准医疗的快速发展，除常见基因变异之外，越来越多的罕见基因变异走入了大家的视野。与此同时，也推动了更多针对罕见基因变异的靶向药物相继问世，给患者带来了生的希望。不仅如此，也使得行业开始普遍强调对非小细胞肺癌患者（NSCLC）患者基因异常的全面检测，让精准检测成为精准用药、精准治疗的先决条件。

“以MET罕见基因突变为例，MET罕见基因突变主要包括MET 14号外显子跳跃突变、MET 扩增/重排和 MET 蛋白过表达。MET 14外显子跳跃突变是中国非小细胞肺癌患者明确的驱动基因之一；MET 14外显子跳跃突变占比约1.3%，女性、高龄和无吸烟史患者占比较高。MET 14外显子跳跃突变作为NSCLC的独立驱动因素，被国内外现有权威指南推荐作为常规检测内容。”于金明说。

随着科技的进步、医学的发展，肺癌诊疗逐渐趋向于精准化、个体化。如此也使得，在不久的将来，肺癌有望成为可控制的慢性病。

也是得益于精准诊断的普及，以及现代医学的创新与进步，肺癌治疗取得了突破性进展。尤其是靶向治疗和免疫治疗的出现，延长了肺癌患者的生存期。

于金明介绍，传统的肺癌治疗方式包括手术、化疗、放疗、中医药治疗等。随着靶向治疗和免疫治疗的出现，肺癌患者的生存期显著延长。靶向治疗，也叫“生物导弹”，是根据肿瘤细胞特有的靶点开发相应的针对这些靶点的药物，即靶向药。靶向药进入体内后会特异性地选择带有相应靶点的肿瘤细胞并使其死亡，而不会损伤周围没有这些靶点的正常组织细胞，具有针对性强、疗效好的优势。

“在过去十年中，靶向治疗从针对EGFR和ALK靶点逐步扩展到其他可治疗的罕见突变，例如RET、BRAF、ROS1、MET exon 14、NTRK和KRAS等。”于金明说，靶向治疗因其精准作用于靶点，全身副作用小，得到越来越广泛的应用。针对中国患者最常见的EGFR基因突变，目前临床上已经有一代、二代、三代靶向药，显著提高了中国肺癌患者的5年生存率。而对于MET、ROS1等罕见靶点，也有了精准的靶向药物，给这部分罕见靶点患者带来了生存的曙光。

“罕见突变精准诊疗需要结合患者病理特点，依照相应的指南和共识、优化基因检测手段，从而帮助患者通过更细化的手段获得更精准的基因检测结果，让每个潜在获益的罕见突变患者都有机会获得相应的靶向治疗。这就需要医院、企业、政府和相关科研单位以为罕见靶点突变规范诊疗为目的，从科研、转化、规范角度共同努力，突破瓶颈，使罕见靶点突变规范诊疗标准化、常态化。”于金明说。

在此方面，我国也在不断探索中，国内也已有多家医院成立了肺癌罕见门诊。根据公开资料，山东省肿瘤医院在2020年成立了罕见肿瘤科，科室成立三年来救治了大量的肿瘤患者。

此外，为了让罕见靶点患者能够接受更加精准、更加规范、更加有效的临床诊疗，山东省肿瘤医院对新入院患者开展全覆盖、无死角、免费的MDT，为患者提供规范化、高端化、同质化诊疗方案。针对罕见靶点突变患者，综合病理科、呼吸内科、影像科等医生的综合意见制定治疗方案，以实际行动推进肿瘤精准防治。另外，医院设立I期临床中心，开展了一系列罕见基因突变靶向治疗的临床研究。通过系列方案，旨在推动非小细胞肺癌罕见靶点诊疗精准化、规范化，提升罕见靶点突变阳性肺癌患者生存获益。

“罕见突变靶向门诊的落地对患者和医生两端都有着重大的意义。不仅为患者提供了集中就诊的平台，同时也有助于提高科研单位、医生和医院的专业水平及团队协作性，从而进一步扩大肺癌罕见突变靶向门诊的影响力，惠及更多‘求医无门’的肺癌患者。”于金明说。