天天精选！医药前沿│nature：KMT2A 重排或 NPM1 突变的白血病患者新疗法——Revumenib

转自：百诚医药

急性白血病（AL）是起源于造血干细胞的恶性克隆疾病，主要分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML），由骨髓发育中的细胞DNA发生错误或损伤引起的血细胞不能正常运作。

(资料图片)

携带赖氨酸甲基转移酶2A(KMT2A)基因重排的急性白血病的预后很差，5年总生存率低于25%。80%的婴儿急性淋巴细胞白血病和5-15%的儿童和成人急性白血病患者都会发生KMT2A重排(KMT2Ar)，30%的成人AML患者中，最常见核磷蛋白1基因(NPM1)突变，menin与KMT2A的相互作用是由KMT2A重排或NPM1突变引起的急性白血病依赖性。目前没有专门批准用于具有KMT2Ar或突变的NPM1的急性白血病的靶向疗法。美国MDAnderson癌症中心Issa等向我们描述了在复发或难治性急性白血病患者中，抑制menin的首次人体I期临床试验的结果。

在这项首次人体临床试验中，研究人员评估了复发性或难治性急性白血病患者的安全性、最大耐受剂量(MTD)、推荐的2期剂量(RP2D)以及药代动力学和药效学特征，并介绍了revumenib在治疗中的临床活性KMT2Ar或NPM1突变患者。

临床前研究表明，在KMT2Ar-r或NPM1突变的白血病模型中，menin受到抑制会下调同源框(HOX)基因及其DNA结合辅因子MEIS1转录，逆转白血病的发生。

Revumenib，以前称为SNDX-5613，是一种有效的口服选择性menin-KMT2A相互作用抑制剂。用revumenib治疗可消除这些模型中的异常HOX基因表达和显著的抗白血病活性。

试验详情

这项首次人体临床试验招募了68名患者，其中60名患者为成人，8名患者为儿童或青少年。复发或难治性AML患者56例（82%），ALL患者11例（16%），混合表型急性白血病患者1例（2%）。46名患者(68%)患者存在KMT2A重排，14名(21%)的患者存在NPM1突变，8名(12%)既没有KMT2Ar也没有NPM1突变。

在安全性方面，共有67名接受治疗的患者(99%)在使用revumenib治疗期间发生了不良事件，最常见的不良事件(TEAE)有QT间期延长、恶心、呕吐和发热性中性粒细胞减少症等。

在药效学方面，使用骨髓细胞的RNA-seq处理后的转录变化来评估（图1）。与已建立的作用机制一致，revumenib抑制menin后，导致关键的致白血病靶基因MEIS1、同源框A9(HOXA9)、前B细胞白血病转录因子3(PBX3)和细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的下调，与分化相关的基因表达增加，例如整合素αM(CD11b)和CD14，FLT3的转录也受到抑制。

图1：在患有KMT2Ar或突变的NPM1的复发性或难治性急性白血病患者中使用menin抑制剂revumenib治疗后的转录变化。

在60名患者的微小残留病灶(MRD)检测中，KMT2A重排患者群中，共有59%的患者对治疗有响应，其中CR/CRh占33%；NPM1突变患者群中，共有36%的患者对治疗有响应，其中CR/CRh占21%（表1）。

表1：对治疗的反应。*响应由调查人员评估；响应和MRD阴性率显示为n(%)。

结论

在患有KMT2Ar或NPM1突变的高度难治性急性白血病的儿童和成人中，使用revumenib单药治疗具备显著的抗白血病活性。

百诚医药项目经验:肿瘤类